Ignacio Pérez de Castro: terapia génica, enfermedades raras y el desafío del tiempo

En esta entrevista, hemos tenido la oportunidad de conversar con Ignacio Pérez de Castro, director de la Unidad de Terapia Génica del Instituto de Investigación de Enfermedades Raras (IIER-ISCIII). Con una larga trayectoria en genética, cáncer y enfermedades raras, su trabajo se sitúa en el corazón de la investigación preclínica —ese primer peldaño donde nacen las ideas que algún día se convertirán en terapias reales para los pacientes.

Ignacio se presenta como biólogo por la Universidad Autónoma de Madrid, doctor en genética y con una etapa postdoctoral en Estados Unidos. Desde sus inicios estuvo interesado en la terapia génica, aunque reconoce que en los años 90 el campo estaba prácticamente paralizado por los fallos de los primeros ensayos clínicos. Esa falta de respaldo global lo llevó a redirigirse hacia el estudio del cáncer, un terreno inmenso y variado donde desarrolló gran parte de su carrera. Sin embargo, la llegada de CRISPR - la herramienta de edición genética- en 2012–2013 cambió su trayectoria para siempre: “muchos vimos de nuevo la puerta abierta a la terapia génica”.

Su laboratorio ha trabajado tanto en tumores huérfanos (cáncer de células de granulosa del ovario) como en distrofias musculares asociadas a mutaciones del gen LMNA, reflejo natural de cómo los proyectos surgen más por necesidades sociales —y por la iniciativa de fundaciones de pacientes— que por planificación estratégica. Ignacio explica que su objetivo, al final, es siempre el mismo: “curar genes”. Y en ese sentido, da igual que un defecto genético cause cáncer, una distrofia o una leucoencefalopatía: lo fundamental es comprender el gen alterado y reparar su función.

Algunas enfermedades tienen centenares de mutaciones distintas. se conocen más de 400 variantes del gen LMNA, las cuales causan diferentes laminopatías, entre ellas la distrofia muscular congénita. No todas las mutaciones exigen una terapia distinta, cuando una mutación produce pérdida de función se podría hacer una sola estrategia —como añadir un gen sano—, pero cuando son de ganancia de función requieren intervenciones personalizadas. Su equipo ha optado por centrarse primero en la variante más frecuente de distrofia muscular congénita, tratando de maximizar el número de pacientes que podrían beneficiarse en el futuro.

El Dr. Pérez de Castro destaca uno de los mayores desafíos actuales de la terapia génica: el delivery; es decir, lograr que la maquinaria de edición o terapia llegue a las células correctas. Para concretar, distingue entre tratamientos ex vivo —donde las células se editan fuera del cuerpo como los empleados en enfermedades hematopoyéticas— y terapias in vivo, necesarias para tejidos como músculo, cerebro o corazón. Aquí la dificultad es doble: no solo hay que alcanzar todas las células afectadas, sino que muchas veces la célula madre que habría que corregir ni siquiera está identificada. Esa complejidad explica por qué las terapias para órganos grandes y heterogéneos avanzan más lentamente que las hematológicas u oculares.

Además, Ignacio describe con sinceridad la realidad de la investigación preclínica: su laboratorio lleva casi diez años trabajando en una variante de la distrofia muscular. Su reflexión sobre el factor tiempo fue: científicos, reguladores y pacientes viven tiempos distintos, y las familias —muchas formadas por niños con enfermedades degenerativas— a menudo no pueden permitirse esperar.

También dedica parte de la conversación a explicar cómo funciona CRISPR de forma sencilla. Describe cómo Cas9 camina por el ADN guiada por un ARN de 20 nucleótidos, cómo se detiene solo cuando encuentra la complementariedad perfecta y por qué se producen los temidos off-targets —ediciones fuera de la diana––, pero recuerda que la quimioterapia —ampliamente aceptada y utilizada— es muchísimo más mutagénica que cualquier terapia génica en desarrollo. Aun así, es optimista: las nuevas generaciones CRISPR 2.0 y 3.0 ya no requieren cortar el ADN, reduciendo de forma drástica los efectos no deseados.

sgRNA es la guía

El relato también deja entrever la dimensión humana del trabajo con enfermedades raras. Ignacio ha tratado con familias y describe su fuerza como “absolutamente admirable”. Habla del desconcierto inicial ante diagnósticos inexistentes, de la falta de información, de cómo algunas familias deciden crear fundaciones para impulsar proyectos que, de otro modo, nunca existirían. Son historias que revelan el papel crucial de la sociedad civil en el avance de terapias para enfermedades minoritarias.

Sobre regulación y economía sanitaria, Ignacio afirma que las terapias génicas no son caras, sino que seguramente no lo son tanto si se comparan con procedimientos quirúrgicos complejos o con el coste social de no tratar una enfermedad grave. Y advierte de que, si Europa no avanza en consenso, veremos un incremento del “turismo terapéutico”, con pacientes viajando a países donde estos tratamientos sean accesibles.

A pesar de las dificultades, Ignacio cierra la entrevista con un mensaje profundamente optimista: las herramientas actuales de edición y terapia génica son poderosas, funcionan y evolucionan rápido. Las terapias hematológicas ya son una realidad, las hepáticas y oculares avanzan con fuerza, y las neurológicas y musculares acabarán llegando. La clave, insiste, es seguir generando conocimiento sin que el miedo o los obstáculos nos paralicen.

Podeis encontrar la entrevista completa en nuestro canal de YouTube @MichiTech: https://m.youtube.com/watch?v=FSYvHliH65I&pp=0gcJCSMKAYcqIYzv